Брест дважды оккупировали нацисты. Первый раз с 15 по 22 сентября 1939 года. После захвата города, нацисты угнали часть еврейского населения в Германию на работы. Затем Брест был передан под советский контроль. 

По некоторым данным сюда перебралось до 10 тыс. беженцев еврейской национальности из оккупированной нацистами Польши. С началом германского вторжения в СССР Брест пал первым. Поэтому еврейскому населению не удалось эвакуироваться. 

Нацистская оккупация длилась более трех лет. Гетто в городе просуществовало меньше года с 16 декабря 1941 по 18 октября 1942 года. Оно располагалось в пределах улиц Советской, Московской, Маяковского, Кобринской (Кирова) и Госпитальной (Интернациональной). Покинуть пределы гетто можно было через ворота в районе улиц Советской, Гоголя и Московской. Вход охранялся жандармерией и был разрешен до 18:00.

Создавая гетто, нацисты рассчитывали на естественную убыль населения за счет нескольких факторов:

• Перенаселения, поскольку на периметре в 5—6 км проживало по разным данным от 20 до 27 тыс. человек. Помимо городского населения, в гетто попали евреи, привезенные из окрестных сел.

• Недостатка продовольствия и медикаментов. Население гетто получало продовольственный паек меньше, чем население города, что вело к постоянному недоеданию и физическому истощению. В единственной больнице не хватало лекарств, что уменьшало шансы на выздоровление тех, кто заболел.

• Отсутствия качественной питьевой воды, которое приводило к росту заболеваний.

• Тяжелого физического труда на принудительных работах, в которых, по оценкам историков, участвовали до 45% населения гетто.

Несмотря на сложные условия, еврейское население находило способы выживания. Например, дети до 10 лет могли ходить по улицам без отличительных знаков. Выбираясь за пределы гетто, они просили милостыню и на полученные средства покупали еду. Взрослые зарабатывали, работая по частным заявкам за пределами гетто. Представители творческих профессий давали частные уроки. Врачи выживали за счет частной практики.

Юденрат смог наладить работу детского сада для 135 детей, детского дома с 80 воспитанниками, дома престарелых для 80 человек, ночлежного дома, вмещавшего до 200 человек, больницы на 75 коек и общественной кухни, кормившей до 3,8 тыс. человек.

В гетто действовала группа сопротивления «Освобождение» под руководством Арье Шеймана, собиравшая оружие и молодежная группа «Некама», распространявшая листовки. Ею руководила Фрумка Плотницкая. Но организовать вооруженный отпор не удалось, поскольку подполье было раскрыто нацистами.

15 октября 1942 года оккупанты начали зачистку гетто. Евреев расстреливали на улицах Бреста. Останки некоторых расстрелянных были обнаружены в феврале 2019 года во время строительных работ в одном из районов города. К марту 2019 года стало известно, что в братской могиле глубиной два и длиной 40 метров захоронено более 1,2 тыс. чел.

Большинство жителей гетто поездом отправляли за 100 км от Бреста в район деревни под названием Бронная Гора. Там оккупанты уничтожили около 17 тыс. человек.