В конце 1930-х годов евреи составляли более 50% населения Гродно. С началом советско-германской войны часть евреев попыталась покинуть город. Однако нацисты взяли Гродно под контроль уже 23 июня 1941 года, догнали тех, кто бежал, и заставили вернуться.

Оккупационная администрация ввела ограничительные меры в отношении евреев: ношение отличительных знаков, запрет появляться на базаре и других общественных местах, запрет передвигаться по тротуарам и т.д.

В первые дни июля 1941 года оккупанты расстреляли 80 евреев, полагая, что они могут возглавить сопротивление.

В городе нацисты создали юденрат. В конце июля 1941 года прошла регистрация евреев. Согласно немецким документам, в городе находилось 18,5 тыс. евреев.

Осенью 1941 года оккупанты создали два гетто: для высококвалифицированных рабочих неподалеку от Большой синагоги и гродненского замка и гетто для евреев, признанных оккупантами «непродуктивными» в пригородном районе под названием Слободка. В первом гетто находилось около 15 тыс. во втором около 10 тыс. человек.

В  гетто гродненские евреи получали по 200 грамм хлеба по карточкам. Из-за высокой плотности населения в гетто для специалистов оккупанты в конце 1941 года перевели часть его обитателей в менее заселенное второе гетто.

Евреи в гетто умирали от эпидемий, многие совершали самоубийства.

Нацисты периодически расстреливали узников. Местами уничтожения евреев в Гродно стали:

• городская тюрьма
• еврейское кладбище
• Большая синагога

С ноября 1942 года оккупанты начали вывозить узников из гродненского гетто. Их направляли в транзитный лагерь Колбасино, а затем — в Освенцим или Треблинку. Согласно данным оккупантов к концу  1942 года из Гродно вывезено 20,5 тыс. евреев.

В гетто города Гродно попадали евреи из других районов Беларуси. Так, в декабре 1942 года в город привезли 3 тыс. человек из Белостокского района. Всего за период функционирования гродненских гетто через них прошли более 40 тыс. евреев.

В начале 1943 года в ходе пятидневной акции из Гродно в Аушвиц оккупанты отправили 11 тыс. евреев. В феврале 1943 года около 400 евреев были расстреляны у Большой синагоги. 2,5 тыс. человек отправили в Треблинку.

Весной 1943 года оккупанты собрали оставшихся в Гродно евреев (около 1,1 тыс. человек) и расстреляли возле Большой синагоги.

Местные жители обыскивали гетто в поисках спрятанных евреями драгоценностей. При обнаружении прятавшихся евреев доносили гестапо, получая вознаграждение.

Весной 1944 года перед отступлением нацисты пытались уничтожить останки евреев, расстрелянных в городе, высаживая над могилами растения. В июле 1944 года в освобожденном Гродно оставалось около 50 евреев.