По данным переписи 1939 года в городе насчитывалось 180 тыс. евреев. Они составляли почти треть городского населения. В первые дни войны еврейское население Одессы пополнилось за счет беженцев из других регионов. По подсчетам исследователей от 80 до 90 тыс. евреев смогли эвакуироваться. Евреи принимали активное участие в обороне города. 
Город был оккупирован румынскими войсками 16 октября 1941 года. Первые дни захватчики уничтожали военнопленных, коммунистов, проводили облавы на «подозрительных лиц», в число которых попали евреи. 22 октября 1941 года после взрыва румынской военной комендатуры оккупанты уничтожили 5 тыс. заложников, среди которых были евреи. 
Одним из мест расстрелов стали артиллерийские склады на Люстдорфской дороге. После войны там были обнаружены останки 22 тыс. человек. По подсчетам историков за первую неделю оккупации румынские военные уничтожили 10% городского населения.
Румынские оккупационные власти проводили политику истребления евреев, которая отличалась от нацистской. Одесса стала частью Транснистрии, куда румынские власти присылали для уничтожения евреев из Бессарабии, Буковины и самой Румынии. Для евреев создавались лагеря содержания в селах Одесской области. 
Так, 23 октября 1941 года оккупанты издали приказ, который обязывал одесских евреев явиться в село Дальник. Там были убиты примерно 5 тыс. евреев. 
Регистрацию еврейского населения города провели в конце 1941 года после нескольких акций уничтожения. Она показала, что в городе осталось примерно 60 тыс. евреев. К таковым румынские власти относили всех, у кого хотя бы один предок был евреем. 
7 ноября 1941 года власти издали еще один указ, обязывающий евреев мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет явиться в городскую тюрьму. Там формировались группы для отправки в лагерь в селе Богдановка. Помимо одесских евреев там оказались евреи из других частей Транснистрии. В декабре 1941 — январе 1942 года оккупанты уничтожили всех узников. 
Лишь в январе 1942 года румынские власти издали указ о создании гетто в районе Слободка — отделенном от остальной Одессы железнодорожной насыпью. Туда переселили около 40 тыс. евреев. Их подселяли в дома к местным жителям, размещали в административных зданиях или просто под открытым небом. Гетто использовалось как пункт временного содержания. Там оккупанты формировали группы для отправки в концентрационные лагеря. 
Холокост удалось пережить около 600 одесским евреям. Еще несколько сот спаслись, прячась в катакомбах или городе.