По данным переписи 1939 года в городе проживало более 70 тыс. евреев, которые составляли треть горожан. С началом боевых действий количество евреев увеличилось за счет беженцев до 100 тыс.

Город был оккупирован 28 июня 1941 года. В первые дни после захвата города начались расстрелы евреев. Нацисты уничтожили несколько тысяч человек. Спустя несколько дней после начала оккупации появился приказ о контрибуции, которую должны были выплатить евреи деньгами и драгоценными металлами. Также был создан юденрат, у которого к октябрю 1943 года сменилось три председателя.

Нацисты провели регистрацию трудоспособного еврейского населения и ввели ряд ограничительных мер. В частности евреи не могли менять место проживания и получать зарплату деньгами. Их труд можно было оплачивать только продуктами. За время оккупации количество запретительных мер выросло. Евреям запрещалось посещать общественные места, здороваться с неевреями, быть в головном уборе в присутствии нацистов и т.д.

20 июля 1941 года появился приказ о том, что евреи должны переселиться на территорию гетто. На весь процесс отвели пять дней. Оккупанты создали одно из самых больших еврейских гетто в Европе и второе, после Львовского, на захваченных территориях СССР. Оно занимало около 2 км² и занимало территорию более 30 минских улиц. К сентябрю 1941 года в нем оказалось более 100 тыс. человек. Гетто было закрытого типа с двумя выходами в районе улиц Опанасенко и Островского.

Помимо основного гетто, которое исследователи называют «Большим», с октября 1943 по июнь 1944 года существовало так называемое «Малое» гетто. Оно располагалось в районе минского радиозавода имени Молотова. Кроме того, с ноября 1941 года по сентябрь 1943 года в городе нацисты создали так называемое «Зондергетто», которое получило неформальное название «Гамбургского», поскольку в нем содержались евреи, привезенные из Европы.

Уничтожить огромное гетто в ходе одной акции нацисты не имели возможности. Поэтому они проводили погромы с периодичностью в несколько месяцев. Большинство из них имело один сценарий: трудоспособных уводили на принудительные работы, а в это время на территории гетто убивали тех, кто остался, постепенно сокращая территорию гетто. Иногда трудоспособных по нескольку дней не возвращали в гетто, чтобы завершить акцию. Например, в июле 1942 года их держали вне гетто целых четыре дня.

В результате, к началу 1943 года в гетто осталось 6—8 тыс. человек. В конце октября 1943 года минское гетто перестало существовать.